Исследование свидетельствует о связи между метаболизмом холестерина и врожденным иммунитетом, — пишет eurekalert.org со ссылкой на Immunity.
Исследование свидетельствует о связи между
метаболизмом холестерина и врожденным иммунитетом, — пишет
eurekalert.org со
ссылкой на Immunity.
При вирусной инфекции макрофаги обнаруживают снижение синтеза
холестерина, сопровождаемое усилением экспрессии противовирусных
генов, включая интерферон I типа (IFN-I).
IFN-I может индуцировать накопление 25-гидроксихолестерина
(25-HC), которое блокирует проникновение вируса. Однако неясно,
регулируют ли другие связанные с холестерином метаболические
продукты или ферменты врожденный иммунитет.
Ученые провели скрининг уровней экспрессии нескольких ферментов,
которые регулируют метаболизм холестерина, чтобы лучше понять,
как метаболиты холестерина борются с инфекцией.
Чтобы найти ферменты или соответствующие природные метаболиты
холестерина, участвующие в противовирусной инфекции,
исследователи провели скрининг дифференциально экспрессированных
генов в ткани печени у пациентов, инфицированных вирусом гепатита
В, и у мышей, инфицированных вирусом везикулярного стоматита
(ВСВ).
DHCR7 (7-дегидрохолестеролредуктаза) представляет собой фермент,
который превращает 7-дегидрохолестерин (7-DHC) в холестерин.
Пациенты с мутациями Dhcr7 имеют умственную отсталость. Однако
роль DHCR7 в врожденном иммунитете неясна. Это исследование
показывает, что лечение DHCR7 knock-out (KO) или ингибитором
DHCR7 может способствовать активации IRF3 и продукции интерферона
I типа (IFNβ) для удаления множества вирусов in vitro или in
vivo.
Интересно, что тамоксифен — химиотерапевтический препарат,
используемый для лечения рака молочной железы, был одобрен
Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для
ингибирования ферментативной активности DHCR7.
Это исследование также показывает, что лечение тамоксифеном
ингибирует инфицирование VSV и вирусом Зика на клеточном уровне,
что предполагает возможное применение тамоксифена в качестве
антиинфекционного средства. Мыши, обработанные ингибитором DHCR7
AY9944, показали значительное увеличение концентрации 7-DHC в
сыворотке, что способствует фосфорилированию IRF3 и увеличивает
продукцию IFNβ в макрофагах, тем самым защищая мышей от летальных
доз VSV или вируса гриппа H1N1.
Кроме того, исследования показывают, что вирусная инфекция
усиливает экспрессию AKT3, а лечение 7-DHC дополнительно
активирует AKT3. AKT3 непосредственно связывал и фосфорилировал
IRF3 на Ser385 вместе с TBK1-индуцированным фосфорилированием
IRF3 Ser386 для достижения димеризации IRF3 и полной активации.
В заключение следует отметить, что это исследование показало, что
как ингибиторы промежуточного метаболита холестерина 7-DHC, так и
ингибиторы DHCR7 способствуют выработке IFN-1 и противовирусному
ответу путем активации AKT3 и IRF3. Эти данные могут помочь в
разработке новых лекарств для лечения вирусных инфекций.
Исследование также дает новое понимание того, как метаболизм
холестерина регулирует врожденный иммунитет.
[Фото:123rf.com/profile_wavebreakmediamicro]
Источник: www.eurekalert.org
Источник: scientificrussia.ru
